スペインに帰還したコロンブスは大歓待を受ける。コロンブスが出航前にスペイン王室と結んでいたサンタ・フェ契約によりコロンブスは多くの戦利品を手に入れる。また、陸地を最初に発見したのは自分だと主張し、賞金も手にした。
イサベル女王に「インド」到達を報告するコロンブス
From the Library of Congress,（ https://www.loc.gov/rr/print/list/080_columbus.html, パブリック・ドメイン）
スペインへの帰還からおよそ半年後の1493年9月には2度目の航海に出る。今度は17隻の船に1500人を載せての出発である。最初から植民を目的とした航海である。昨年、サンタ・マリア号の残骸で作った要塞は何者かによって破壊されており、残してきたおよそ40名の船員は全員殺されていた。コロンブスは新たに植民地を建設した。
コロンブスはインディアンに対して徹底的な虐殺を行う。コロンブスは病に伏せるが、その間に殺戮されたインディアンは5万人にも及ぶという。病からの復帰後は軍の組織化を図り、さらに虐殺と略奪を続けた。
イスパニョーラ島に上陸する一行。コロンブスが到着する前にはおよそ25万人の人口だったが、コロンブス達による虐殺や疫病の持ち込みなどにより数十年でインディアンは絶滅する。
